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国家食品药品监督管理局


关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国食药监注[2010]129号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　根据《药品注册管理办法》，为指导药物研究开发，国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》，现予印发，请参照执行。


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一○年四月一日


　　　　　　　　　　　　药物致癌试验必要性的技术指导原则

　　1.前言
　　致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。

　　2.历史背景
　　在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
　　自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
　　2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。

　　3.本指导原则的目的和适用范围
　　本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
　　确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素：预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
　　本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
　　鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。

　　4.进行致癌试验的考虑因素
　　4.1 期限和暴露量
　　预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月，可能连续用药达6个月。
　　某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物，一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统，也应考虑进行致癌试验。
　　除非有潜在致癌因素存在，短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
　　4.2 潜在致癌因素
　　如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素，可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素，因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括：（1）已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性；（2）其构效关系提示致癌的风险；（3）重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4）导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
　　4.3 适应症和患者人群
　　当特定适应症人群的预期寿命较短时（如2～3年之内），可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下，后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时，通常需要进行致癌试验。
　　4.4 给药途径
　　动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；此种情况下，应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
　　4.5 全身暴露的程度
　　局部用药（如皮肤和眼科用药）可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用；若有潜在光致癌性担忧，可能需要进行皮肤给药致癌试验（通常用小鼠）。除非有明显的全身暴露或相关担忧，经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
　　对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时，可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物，上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。
　　4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
　　经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法（如重组DNA技术）生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物，可能需要特殊考虑。
　　对于替代治疗的内源性物质（浓度在生理水平），尤其是当同类产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床使用经验时，通常不需要进行致癌试验。
　　若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素，且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义，内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价：1）其生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。

　　5.附加试验的必要性
　　动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议，作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时，可能需要做进一步的研究，探讨其作用机制，以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
　　6.进行致癌试验的时间安排
　　当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
　　对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市，尤其是没有满意的治疗方法时。


参考文献
（1）ICH，S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
（2）《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局，2007。
（3）《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》，国家食品药品监督管理局药品审评中心，2006。


江西省人大常委会


江西省人民代表大会常务委员会公告


　　第18号



　　《江西省企业工资集体协商条例》已由江西省第十二届人民代表大会常务委员会第六次会议于2013年9月26日通过，现予公布，自2013年11月1日起施行。



　　江西省人民代表大会常务委员会

　　2013年9月26日



江西省企业工资集体协商条例

（2013年9月26日江西省第十二届人民代表大会常务委员会第六次会议通过）



　　目 录

　　第一章 总则

　　第二章 工资集体协商代表

　　第三章 工资集体协商的内容和程序

　　第四章 工资集体合同的变更、解除和终止

　　第五章 区域性、行业性工资集体协商

　　第六章 工资集体协商的争议处理

　　第七章 法律责任

　　第八章 附则

　　第一章 总 则

　　第一条为了规范企业工资集体协商行为，保障职工和企业合法权益，促进劳动关系和谐稳定，根据《中华人民共和国劳动法》《中华人民共和国劳动合同法》《中华人民共和国工会法》和其他有关法律、法规的规定，结合本省实际，制定本条例。

　　第二条 在本省行政区域内开展企业工资集体协商，适用本条例。

　　第三条本条例所称工资集体协商,是指职工方和企业方依法就企业工资分配制度、工资分配形式、工资收入水平等劳动报酬事项进行平等协商,在协商一致的基础上签订工资集体合同的行为。

　　本条例所称工资集体合同,是指职工方和企业方就企业工资分配制度、工资分配形式、工资收入水平等劳动报酬事项签订的专项集体合同。

　　第四条 工资集体协商应当遵循合法、公开、平等、协商一致、诚实信用、兼顾企业和职工双方利益的原则。

　　职工实际工资水平应当与企业劳动生产率、经济效益和当地经济社会发展水平相适应。

　　第五条依法订立的工资集体合同对企业和职工具有约束力。工资集体合同中约定的工资，不得低于省人民政府规定的最低工资标准；企业和职工个人订立的劳动合同中约定的工资，不得低于工资集体合同规定的标准。

　　第六条 县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门负责指导、协调、监督、检查工资集体合同的签订和履行。

　　地方总工会、区域（行业）工会对职工开展工资集体协商进行帮助和指导，对工资集体合同的签订和履行进行监督。

　　工商业联合会、企业联合会、企业家协会等企业代表组织（以下统称企业代表组织）对企业开展工资集体协商进行帮助和指导。

　　县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门、工会和企业代表组织应当通过协调劳动关系三方机制，共同研究处理工资集体协商中的重大问题，对开展工资集体协商工作成绩突出的单位和个人给予表彰。

　　第七条 县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门应当将企业履行工资集体合同情况列入企业劳动保障守法诚信档案。

　　第二章 工资集体协商代表

　　第八条 工资集体协商双方的代表人数应当对等,每方三至七人，并各自确定一名首席代表。双方代表不得互相兼任。

　　女职工人数达到企业总人数十分之一以上的，应当至少有一名女职工代表。

　　第九条工资集体协商的职工方代表由企业工会推荐，并经职工大会或者职工代表大会讨论通过后产生。企业尚未建立工会的，由上级工会组织企业职工民主推举，并经企业半数以上职工同意后产生。

　　职工方首席代表由企业工会主席担任。工会主席空缺的，首席代表由企业工会负责人担任。企业尚未建立工会的，首席代表从协商代表中民主推举产生。职工方首席代表因故不能参加协商的，可以书面委托本方其他协商代表代理。

　　第十条 工资集体协商的企业方代表由企业法定代表人指定。

　　企业方首席代表由企业法定代表人担任。法定代表人因故不能参加协商的,可以书面委托本方其他协商代表代理。

　　第十一条工资集体协商双方的首席代表可以书面委托工资集体协商指导员或者其他具有专业知识的人员担任本方协商顾问，为本方提供法律、法规和政策咨询。双方协商顾问不得互相兼任。

　　工资集体协商指导员由县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门、同级地方总工会、企业代表组织从熟悉经济、法律、工会、劳动工资、财务等工作的人员中聘任，并进行培训。

　　第十二条 工资集体协商代表应当履行下列职责:

　　（一）参加工资集体协商，提出协商意见；

　　（二）及时向本方人员公布工资集体协商情况并征求意见，接受本方人员询问；

　　（三）收集、提供与工资集体协商有关的情况和资料；

　　（四）代表本方参加工资集体协商争议的处理；

　　（五）监督工资集体合同的履行；

　　（六）法律、法规规定的其他职责。

　　第十三条 工资集体协商代表的任期至工资集体合同的期限届满之日止。

　　工资集体协商双方无正当理由不得更换本方协商代表。确需更换的，应当遵守本条例第九条、第十条规定的协商代表产生程序，并及时通知另一方。

　　第十四条企业应当保证工资集体协商代表履行代表职责所必要的工作时间和工作条件。协商代表履行代表职责应当视为提供正常劳动。

　　职工方代表在任期内，企业确因工作需要调整职工方代表工作岗位的，应当事先征求企业工会的意见。企业尚未建立工会的，应当事先征求上级工会的意见。

　　职工方代表在任期内，除法律、法规规定的情形外,企业不得与职工方代表解除劳动合同。

　　第十五条企业和职工在工资集体协商中,应当共同维护企业的正常生产、工作秩序,保守企业商业秘密,不得有威胁、收买、欺骗、打击报复对方代表的行为。

　　第三章 工资集体协商的内容和程序

　　第十六条 工资集体协商一般包括以下内容：

　　（一）工资集体合同的期限；

　　（二）工资分配制度、工资分配形式和工资标准；

　　（三）职工年度平均工资水平及其调整幅度；

　　（四）津贴、补贴标准及奖金、绩效工资等分配办法；

　　（五）加班工资标准；

　　（六）计时工资、计件单价、劳动定额标准；

　　（七）学徒期、见习期、试用期的工资待遇；

　　（八）病事假和女职工孕期、产期、哺乳期以及各种带薪假期间的工资待遇；

　　（九）工资支付办法；

　　（十）工资集体合同变更、解除、终止的条件和程序；

　　（十一）工资集体合同的违约责任；

　　（十二）双方认为应当协商约定的其他事项。

　　第十七条职工方和企业方协商确定的劳动定额标准，应当是本企业百分之九十以上的职工在法定工作时间或者劳动合同约定的时间内能够完成的工作量。

　　第十八条 双方协商确定工资等事项应当符合法律、法规规定，并以下列因素作为协商基础:

　　（一）地区、行业、企业的人工成本水平；

　　（二）地区、行业的职工平均工资水平；

　　（三）政府发布的工资指导线、人力资源市场工资指导价位；

　　（四）本地区城镇居民消费价格指数；

　　（五）企业劳动生产率和经济效益；

　　（六）企业资产保值增值状况；

　　（七）上年度企业职工工资总额和职工平均工资水平；

　　（八）其他与工资集体协商有关的因素。

　　第十九条 职工方和企业方均可以提出工资集体协商的要求。

　　职工方开展工资集体协商，工会应当给予帮助和指导。企业工会可以在听取职工意见的基础上向企业方发出协商意向书；企业尚未建立工会的，上级工会可以在听取职工意见的基础上代为向企业方发出协商意向书。

　　一方提出工资集体协商要求的，应当向另一方提交包含本方协商代表、协商时间、地点、内容等事项的协商意向书；另一方应当自收到协商意向书之日起二十日内予以书面回复，无正当理由不得拒绝进行工资集体协商。

　　职工方和企业方依法开展工资集体协商的，双方应当自一方收到协商意向书之日起六十日内订立工资集体合同。

　　第二十条工资集体协商一方在协商前可以要求对方提供其掌握的与协商有关的情况和资料，另一方应当在协商开始五日之前如实提供。

　　协商过程中，如需补充与协商有关的情况和资料的，一方应当向另一方及时提供。

　　第二十一条 工资集体协商双方达成一致意见后，由企业方在七日内制作工资集体合同草案文本。

　　工资集体合同草案应当提交职工大会或者职工代表大会讨论通过，草案通过后由企业工会代表职工与企业签订；企业尚未建立工会的，由职工方首席代表与企业签订。

　　第二十二条企业应当自工资集体合同签订之日起七日内,将工资集体合同文本以及相关材料报送县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门。

　　第二十三条县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门应当自收到工资集体合同文本以及相关材料之日起十五日内,就工资集体协商双方代表资格、工资集体合同的内容和工资集体协商的程序向双方送达工资集体合同书面意见。

　　工资集体合同书面意见对工资集体合同无异议的,工资集体合同即行生效；协商双方在十五日内未收到县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门书面意见的，视为县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门无异议，该工资集体合同即行生效。

　　工资集体合同书面意见对工资集体合同提出异议的,工资集体协商双方应当对提出异议的内容重新依法协商，并将修改后的工资集体合同文本报送县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门。

　　第二十四条 工资集体合同生效后，企业应当在五日内向本企业全体职工公布，职工方应当同时报送上级工会。

　　第四章 工资集体合同的变更、解除和终止

　　第二十五条 经工资集体协商双方协商一致或者有下列情形之一的，可以变更或者解除工资集体合同:

　　（一）工资集体合同所依据的法律、法规、规章被修改或者废止的;

　　（二）因不可抗力致使工资集体合同部分不能履行或者全部不能履行的;

　　（三）企业因兼并、重组、解散或者破产等原因，致使工资集体合同无法履行的;

　　（四）工资集体合同约定的变更或者解除条件出现的；

　　（五）法律、法规规定可以变更或者解除的其他情形。

　　工资集体协商一方提出变更或者解除工资集体合同要求的，应当向另一方提供相关证据材料并说明理由。

　　第二十六条变更工资集体合同的,应当依照本条例规定的工资集体协商程序办理,并报送县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门。

　　解除工资集体合同的,企业应当自工资集体合同解除之日起七日内报送县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门备案。

　　职工方可以将变更或者解除工资集体合同的情况，书面报告上级工会。

　　第二十七条 工资集体合同期满或者工资集体协商双方约定的终止条件出现时,工资集体合同即行终止。

　　第二十八条 工资集体合同期限由工资集体协商双方约定，一般为一年。

　　工资集体合同期满前六十日内，工资集体协商双方应当依照本条例规定的协商程序重新签订工资集体合同。

　　第二十九条工资集体合同生效后，除出现本条例第二十五条和第二十七条规定的情形外，任何单位和个人不得擅自变更、解除和终止工资集体合同。

　　企业制定的各项规章制度不得与工资集体合同的规定相抵触。

　　企业不得在工资集体合同有效期内，无法定理由或者非经法定程序，降低工资集体协商代表或者其他职工的工资、奖金、津贴、补贴、社会保险、福利等待遇。

　　第五章 区域性、行业性工资集体协商

　　第三十条在县级以下区域内，建筑业、采矿业、餐饮服务业等行业可以由工会与企业方代表进行区域性、行业性工资集体协商，订立区域性或者行业性工资集体合同。

　　第三十一条区域性、行业性工资集体协商的职工方代表由本区域、行业工会直接选派，并经公示后产生。首席代表由区域、行业工会主席担任。

　　区域性、行业性工资集体协商的企业方代表由本区域、行业内企业经民主推举、授权委托等方式产生，或者由企业代表组织直接选派。首席代表由企业方代表民主推举产生。

　　第三十二条 经协商一致依法签订的区域性、行业性工资集体合同对适用范围内的企业和职工具有约束力。

　　区域性、行业性工资集体合同范围内的企业和本企业职工方单独进行工资协商的，其约定的工资不得低于区域性、行业性工资集体合同规定的标准。

　　第六章 工资集体协商的争议处理

　　第三十三条工资集体协商中发生争议,双方应当协商解决。协商解决不成的,任何一方可以向县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门申请协调处理。

　　县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门应当会同同级地方总工会和企业代表组织，共同协调处理工资集体协商争议。

　　第三十四条县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门协调处理工资集体协商争议应当自受理之日起三十日内处理完毕。争议复杂需要延期的,经县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门负责人批准，可以延长十五日，并向争议双方书面说明延期理由。

　　第三十五条 因履行工资集体合同发生争议, 双方经协商解决不成的，可以依法向劳动争议仲裁机构申请仲裁；对仲裁裁决不服的，可以自收到仲裁裁决书之日起十五日内向人民法院提起诉讼。

　　第七章 法律责任

　　第三十六条企业违反本条例规定,有下列情形之一的,由县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门给予警告,并责令限期改正:

　　（一）无正当理由拒绝或者故意拖延工资集体协商的；

　　（二）无正当理由拒绝提供或者不如实提供与工资集体协商有关的情况和资料，或者无正当理由拒绝向工资集体协商代表提供履行代表职责所必要的工作时间和工作条件，造成无法签订、履行、变更和解除工资集体合同的；

　　（三）未按照规定将工资集体合同报送县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门的。

　　有前款第一项、第二项情形之一，拒不改正的，由县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门予以通报批评；情节严重的，将其记入企业劳动保障守法诚信档案，档案纳入政务公开的范围，可以对企业处以二千元以上二万元以下罚款，并可以对其直接负责的主管人员和其他直接责任人员处以一千元以上二千元以下罚款。

　　第三十七条企业违反本条例第十四条第三款规定的，由县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门责令企业恢复职工方代表的工作，并补发被解除劳动合同期间应得的工资；本人不愿恢复工作的，由县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门责令企业依照《中华人民共和国劳动合同法》的有关规定向职工方代表支付赔偿金。

　　企业违反本条例第二十九条第三款规定的，由县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门责令企业补发工资集体协商代表或者其他职工应得的工资等待遇。

　　第三十八条工会对企业违反本条例规定的行为，可以要求企业予以改正，企业应当在十五日内改正并作出书面答复；逾期不改正的，工会可以向县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门提出处理意见和建议。

　　第三十九条工资集体协商代表或者其他人员违反本条例规定，泄露企业商业秘密，给企业造成损失的，应当依法承担赔偿责任；构成犯罪的，依法追究刑事责任。

　　第四十条县级以上人民政府人力资源和社会保障主管部门及其工作人员玩忽职守、滥用职权或者徇私舞弊的，由其主管部门责令改正；情节严重的，依法给予处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。

　　第四十一条工会工作人员不依法履行职责或者损害职工权益的，由同级工会或者上级工会给予批评教育，责令改正或者给予处分；情节严重的，按照《中国工会章程》予以罢免；造成损失的，应当依法承担赔偿责任；构成犯罪的，依法追究刑事责任。

　　第八章 附 则

　　第四十二条 实行企业化管理的事业单位、民办非企业单位、个体经济组织开展工资集体协商，参照本条例执行。

　　第四十三条 本条例自2013年11月1日起施行。